Papel del ácido fólico, zinc y cobre en la prevención primaria de los defectos congénitos

Noel Taboada Lugo

Papel del ácido fólico, zinc y cobre en la prevención primaria de los defectos congénitos

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Papel del ácido fólico, zinc y cobre en la prevención primaria de los defectos congénitos

Noel Taboada Lugo

Centro Provincial de Genética de Villa Clara, Cuba.

RESUMEN

Introducción: los defectos congénitos más frecuentes en humanos resultan de una interacción entre factores genéticos y ambientales, como los niveles séricos de micronutrientes, tales como el ácido fólico, zinc y cobre. Según la OMS, el 94 % de los defectos congénitos se producen en países en desarrollo, en los que las madres son más vulnerables a la malnutrición, por macro o micronutrientes. Diferentes vitaminas y minerales, denominados colectivamente como micronutrientes, tienen una influencia decisiva en la salud de la embarazada y en el normal desarrollo del producto de la concepción.
Objetivo: recopilar información actualizada sobre el papel del ácido fólico, el zinc y el cobre en la prevención de los defectos congénitos.
Métodos: revisión bibliográfica de textos recopilados en las bases de datos Medline, Lilacs, y Cochrane.
Conclusiones: estos microelementos desempeñan un rol crucial en la regulación epigenética del desarrollo embriofetal y que su deficiencia se relaciona con la aparición de diferentes defectos congénitos.

Palabras clave: defectos congénitos; defectos del tubo neural; síndrome de Down; micronutrientes; ácido fólico; oligoelementos; zinc; cobre.

ABSTRACT

The most frequent congenital defects in humans results from interaction between genetics and environmental factors, as the micronutrients levels, such as folic acid, zinc and cupper. Around 94 % of birth defects arouse in developing countries, according information gave by WHO, where mothers are more vulnerable to malnutrition by macro and micronutrients. Different vitamins and minerals, collectively named micronutrients, have a decisive influence in pregnant woman health and normal fetal development. A bibliographic revision was performed with the aim to obtain update information about the role of folic acid, zinc and copper in the primary prevention of congenital defects, obtained on the data bases Medline, Lilacs and Cochrane. We conclude that these microelements play a crucial role in the epigenetic regulation of the embryo-fetal development and its deficiency are in relationship with the appearance of different birth defects.

Keywords: congenital defects; neural tube defects; Down syndrome; micronutrients; folic acid; trace elements; zinc; copper.

INTRODUCCIÓN

Los defectos congénitos mayores, como las malformaciones congénitas, son un importante problema de salud pública que repercute en la familia y en la sociedad. Según estimados de la Organización Mundial de la Salud, aproximadamente un 94 % de los defectos congénitos graves se producen en países de ingresos bajos y medios, en los que las madres son más vulnerables a la malnutrición, tanto de macronutrientes como de micronutrientes, y pueden tener mayor exposición a agentes o factores que inducen o aumentan la incidencia de un desarrollo prenatal anormal.^1-3

Estudios realizados en diferentes centros de Europa y Estados Unidos han demostrado que entre el 25 y el 30 % de todas las muertes después de las 28 semanas de gestación y durante las primeras semanas de vida se deben a serios defectos congénitos estructurales.^4-6 En el 80 % de los casos pueden estar implicados factores genéticos y ambientales, con un riesgo del 1 % o mayor de repetirse en embarazos siguientes.^7,8

A pesar de su importancia desde el punto de vista médico como social, se desconoce la causa del 50 % al 70 % de los casos.⁹ Las mutaciones de un único gen son responsables de aproximadamente el 7,5 % de todas las malformaciones congénitas, las aberraciones cromosómicas numéricas o estructurales causan alrededor del 6 % de todos los defectos congénitos reconocidos, y los factores ambientales de un 2 % a un 4 %.^7-10

La exposición materna a factores ambientales de tipo nutricionales durante la gestación puede influir en el desarrollo embriológico y modular su fenotipo, aún sin afectar su secuencia normal de nucleótidos, mediante diferentes mecanismos epigenéticos. La disponibilidad de diferentes micronutrientes puede resultar en alteraciones en la metilación del ácido desoxinucleico (ADN) y la modificación de las histonas y provocar desregulación en la expresión de los genes que programan el desarrollo corporal.¹¹

Diferentes vitaminas y minerales, denominados colectivamente como micronutrientes, tienen una influencia decisiva en la salud de la embarazada y del producto de la concepción. Está claramente demostrado que el ácido fólico desempeñan un rol crucial en la regulación epigenética del programa de desarrollo embriofetal y su deficiencia implica, además de consecuencias hematológicas, diferentes defectos congénitos.¹² La demostrada teratogenicidad de la deficiencia materna de Zinc en ratas, ha llevado a un creciente interés en el papel de este y otros elementos trazas como el cobre, entre otros, en el desarrollo embrionario humano.¹³

La promoción de la salud materno infantil y la prevención de los defectos congénitos tienen un gran impacto sobre el individuo, la pareja que desea tener un hijo sano, sobre la comunidad que debe desarrollar y utilizar medidas que propicien la incorporación de los niños afectados, así como para el Estado, por el alto costo que la asistencia a estos individuos supone.

Es precisamente en la Atención Primaria de Salud donde se promueve la salud de la mujer y de su futura descendencia a través de las consultas de riesgo preconcepcional; y una de las acciones promotoras de salud más importantes de la asistencia preconcepcional es la prevención primaria de los defectos congénitos en la descendencia, a través de la suplementación periconcepcional con micronutrientes como el ácido fólico.^14,15

Existen 3 niveles de prevención de los defectos congénitos:

Prevención primaria : concerniente a aplicar todas las medidas preconcepcionales necesarias a nivel de la atención primaria de salud, para evitar la expresión del factor de riesgo y evitar así la ocurrencia del defecto congénito en cuestión. También en la elección informada de la pareja de la opción preventiva que mejor se adapte a sus valores personales y expectativas con respecto a su futuro hijo, de acuerdo a los resultados de los diferentes estudios de diagnóstico prenatal realizados.

Prevención secundaria : consiste en aplicar todas las medidas preventivas o terapéuticas necesarias para minimizar todas las manifestaciones clínicas en los casos afectados.

Prevención terciaria : relacionada con todas las medidas encaminadas a minimizar el impacto médico, psicológico y social de aquellos individuos con defectos congénitos mayores.^7,14,15

El objetivo de la presente revisión es recopilar información actualizada sobre el papel específico que desempeñan algunos micronutrientes, como él acido fólico, el zinc y el cobre en la prevención primaria de diferentes defectos congénitos, para ello se realizó una amplia revisión de artículos científicos indexados en las bases de datos Medline, Lilacs y Cochrane y se seleccionaron aquellas publicaciones relevantes con un gran impacto científico en el novedoso campo de la Nutrigenómica.

DESARROLLO

El folato natural (en forma de poliglutamato) fue descubierto por Lucy Wills en el año 1931 y 14 años después su forma sintética (el ácido fólico) fue producido por los laboratorios Lederle, desde entonces existe una gran variedad de derivados de esta vitamina, que se agrupan bajo el nombre común de folatos. Su sustancia bioquímicamente activa es el ácido folínico, que puede estar presente en los folatos alimenticios. Entre los alimentos naturalmente ricos en este micronutriente se encuentran el jugo de naranja y de otros cítricos, los vegetales con hojas verdes, los frijoles, la habichuela, el maní, las lentejas y los productos de granos enteros, entre otros.^14,15 La desventaja que ofrece el folato natural, presente en los alimentos, es que tienen un índice de absorción bajo. En este sentido se desconoce si el consumo de 0,4 mg de ácido fólico presente en esos alimentos proporciona el mismo nivel de protección contra los defectos congénitos que 0,4 mg de ácido fólico en su forma sintética. La dosis óptima de ácido fólico que reduce el riesgo de aparición de los defectos del tubo neural (DTN) y otros defectos congénitos aún se desconoce. No obstante, la dieta diaria de la mayoría de las mujeres contiene aproximadamente 0,2 mg, mientras que las tabletas Multivit y Polivit que se ofrecen en las farmacias contienen 0,25 mg, que no resultan suficientes para lograr este propósito.¹⁴

Diferentes investigaciones, a nivel mundial, han demostrado que la ingestión de una dosis de 4 mg, comenzando al menos un mes antes de la concepción y durante el primer trimestre en mujeres con antecedentes de haber tenido descendencia con DTN, reduce el riesgo de tener otro embarazo afectado en un 70 % aproximadamente, puesto que los genes que regulan el cierre del tubo neural deben estar lo suficientemente metilados para su funcionamiento, es decir la adición de grupos metilos a los islotes CpG, que constituye un importante mecanismo epigenético relacionado con la regulación génica en mamíferos. Esta forma de administración del fármaco es importante ya que la mayoría de los DTN aparecen mucho antes de que la mujer se entere que está embarazada.^12,14,15

Cada año nacen aproximadamente 400 000 recién nacidos con DTN en todo el mundo. Se estima que los gastos médicos y quirúrgicos anuales que ocasiona este tipo de defecto en los Estados Unidos superan los 200 millones de dólares.⁶Dada la frecuencia de estos tipos de defectos congénitos, así como el impacto médico que representa para la familia y el individuo que la padece, es importante su enfoque preventivo y, en este sentido, juega un papel importante la prevención farmacológica con micronutrientes, como el ácido fólico, el zinc y el cobre.

Existen evidencias que el cierre del tubo neural se inicia y fusiona de manera intermitente en cuatro localizaciones, a través de mecanismos genéticos sitio específicos, en la cual desempeñan un rol protagónico genes que muchos de ellos forman parte de las vía metabólica de los folatos.^14,15

El síndrome de Down constituye una aberración cromosómica que se caracteriza por la presencia de tres copias de genes localizados en el cromosoma 21 (trisomía 21). En muchos casos este cromosoma extra se debe a un fallo durante la segregación cromosómica normal durante la meiosis (no disyunción meiótica), proceso que ocurre durante la ovogénesis en el 95 % de los casos.⁷ Estudios experimentales y clínicos han demostrado que el fenómeno de la no disyunción está asociado a una inestabilidad cromosómica que está relacionada con una hipometilación del ADN. El ácido fólico es un compuesto que resulta necesario para la metilación del ADN que se requiere para una adecuada segregación cromosómica.¹²

Uno de los factores genéticos que podrían estar relacionados con este riesgo incrementado es el polimorfismo del gen que codifica para la enzima Metiltetrahidrofolato reductasa. Como consecuencia existen tres posibles fenotipos: C/C, con un 100 % de actividad enzimática (genotipo normal); C/T, con un 35 % de actividad enzimática (heterocigótico); y T/T con un 70 % de reducción de la actividad enzimática. Los genotipos C/T y T/T pueden predisponer una metilación anormal del ácido desoxinucleico (ADN), por lo que un fallo en este importante mecanismo epigenético provoca un incremento del riesgo de la no disyunción meiótica, elevándose el riesgo 2,6 veces de tener descendencia afectada, y según sea la mutación este riesgo podría incrementarse hasta 3,2. Una de cada siete personas de la población presenta este polimorfismo (C/T o T/T), por lo que se requiere de un incremento en la administración de ácido fólico sintético y natural para lograr una adecuada metilación del ADN.^12,14

De igual forma, tanto el zinc, como el cobre intervienen en procesos bioquímicos necesarios para el desarrollo de la vida. Entre estos cabe destacar la respiración celular, la utilización de oxígeno por parte de la célula, la reproducción tanto de ADN como de ARN, el mantenimiento de la integridad de la membrana celular y la eliminación de radicales libres, proceso que se hace a través de una cascada de sistemas enzimáticos.¹⁶

En un estudio prospectivo de cohorte realizado en Arabia Saudita con el objetivo de identificar la relación entre la deficiencia de micronutrientes y las malformaciones congénitas, se observó que los niveles séricos de los micronutrientes analizados (selenio, zinc, magnesio y vitaminas A, E, B12, y ácido fólico) fueron significativamente menores en las madres con hijos con malformaciones congénitas que en aquellas con descendencia sin defectos congénitos.¹⁷

El zinc está extensamente distribuido en alimentos y bebidas, pero tal como ocurre con otros oligoelementos, los contenidos son tremendamente variables y en general bajos. Son los productos de origen marino, principalmente los mariscos (ostras y crustáceos), los alimentos más ricos en zinc, seguidos de las carnes rojas, derivados lácteos y huevos, y los cereales integrales. Los vegetales, con excepción de las leguminosas, no son alimentos que presenten elevados contenidos en zinc. Por todo ello, las verduras, hortalizas y frutas, grasas, pescados y dulces son fuentes pobres de zinc.^16,18

Las embarazadas en los países en desarrollo usualmente consumen dietas con bajas concentraciones de vitaminas y minerales, por otro lado, el arroz, que constituye la base alimentaria más importante en muchos países asiáticos y también en Cuba, es un alimento cuantitativamente pobre en cubrir los requerimientos de zinc, a diferencia del trigo que constituye una mejor fuente zinc que el arroz.^13,18,19

Las principales fuentes naturales de zinc son las carnes rojas y los mariscos. En sentido general, la biodisponibilidad de este oligoelemento en cualquiera de las dietas basadas en cereales es pobre, debido a la presencia en ellas de factores los fitatos o las fibras, quienes forman complejos insolubles con el zinc, por lo que en estos casos está comprometido tanto el consumo como la adsorción de este oligoelemento.^16,18,19

El cobre es cofactor de la catálisis de numerosas metaloenzimas que actúan como oxidasas que promueven la oxidación del oxígeno molecular y que participan, entre otros procesos, en la síntesis de fosfolípidos por lo que su deficiencia afecta la peroxidación lipídica; la producción de ATP y la activación de hormonas y se ha relacionado con la presencia de diferentes defectos congénitos vasculares, neurológicos, esqueléticos y pulmonares.^16,17,20 Otros estudios encontraron asociación entre los niveles plasmáticos bajos de cobre y la ruptura precoz de membranas y el parto pretérmino,^16,21 aunque se plantea que la franca deficiencia de cobre en el ser humano es rara.²⁰

Otra de las importantes funciones de este oligoelemento es su participación en la síntesis de glóbulos rojos, asistiendo en la fijación del hierro al grupo hemo de la hemoglobina. Así, pues, la carencia de cobre puede resultar en anemia, incluso en el caso de que el organismo disponga de suficiente hierro. Las principales fuentes naturales de cobre son los vegetales verdes, el pescado, los guisantes, las lentejas, el hígado, los crustáceos y mariscos.^16,19

Diferentes organismos internacionales, como la UNICEF/ONU/OMS propusieron, en el año 2000, el uso de una tableta de administración diaria que contiene diferentes micronutrientes tales como las vitaminas A, C, D, E, B6, B12, niacina y ácido fólico, además de cobre, selenio, iodo, hierro y zinc. A este suplemento de vitaminas y minerales se le denominó UNIMMAP (del inglés: United Nations International Multiple Micronutrient Preparation).

En un estudio de metaanálisis que involucró todas las publicaciones aparecidas en las bases de datos Medline, PubMed, Toxline, Heathstar y Cochrane entre los años 2001 y 2005, con el objetivo de evaluar el efecto protector de los suplementos de micronutrientes UNIMMAP, se reportó la reducción en la incidencia de los siguientes defectos congénitos: defectos de cierre del tubo neural, defectos congénitos cardiovasculares, hendidura labio-palatina y defectos congénitos del tracto urinario.²²

Por todo lo anteriormente expuesto, la evidencia muestra que existe un efecto protector con el uso de los suplementos con micronutrientes esenciales. Existen suficientes razones que recomiendan su uso; pero, como en todo proceso médico, también hay que evaluar siempre los riesgos y los eventuales efectos secundarios, como la posible interacción farmacológica entre los diferentes micronutrientes.

En los últimos años se ha estudiado la existencia de interacciones competitivas entre el zinc, el hierro y el cobre y se ha destacado el antagonismo hierro-zinc como una interacción de importancia biológica potencial para la nutrición humana, por la tendencia prevaleciente a nivel mundial a prescribir abundante hierro inorgánico a grupos poblacionales como las embarazadas, donde las necesidades o los riesgos de deficiencia son mayores no sólo para el hierro sino también para el zinc.^16,18,19,23

En investigación realizada en el Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos de La Habana, con el objetivo de conocer el estado de nutrición de oligoelementos como el zinc, hierro y cobre durante el embarazo, se encontró que la ingestión por la dieta de estos oligoelementos no sobrepasó en ningún caso el 60 % de las recomendaciones nutricionales. Los investigadores encontraron que las concentraciones plasmáticas maternas de zinc mostraron un descenso significativamente mayor en aquellas embarazadas con las dosis más altas de suplemento de hierro y que estos valores maternos bajos de zinc se correspondieron con valores más bajos en los indicadores del crecimiento y desarrollo fetal, concluyendo que las altas dosis de suplemento de hierro pudieran comprometer el estado de nutrición materno de zinc, lo que pudiera no ser inocuo para el desarrollo fetal.²³

Estos hallazgos apuntan hacia la búsqueda de soluciones acertadas para que la práctica de fortificar o suplementar con hierro no promueva posibles estados de deficiencias marginales de zinc, lo que puede ser especialmente importante dada la función clave que desempeña este oligoelemento en el desarrollo del embarazo y en la salud fetal y confirma el criterio de que, a la luz de los conocimientos actuales, no es posible ver los aspectos de la nutrición y el metabolismo de un micronutriente fuera del contexto de sus nexos e interacciones con otros oligoelementos.^16,23

CONCLUSIONES

Luego de todos los elementos expuestos en esta revisión se concluye que estos microelementos desempeñan un rol crucial en la regulación epigenética del desarrollo embriofetal y que su deficiencia se relaciona con la aparición de diferentes defectos congénitos, teniendo siempre presente las posibles interacciones farmacológicas existentes entre los diferentes micronutrientes.

Como recomendaciones finales se propone a las mujeres en edad reproductiva que planifiquen su embarazo, pues así se puede garantizar la suplementación preconcepcional con micronutrientes esenciales. Se deben encaminar también los esfuerzos de los médicos de familia y todos los profesionales de la salud en el nivel de atención primario, para lograr una adecuada incorporación en la dieta de toda la población, pero sobre todo de las mujeres en edad fértil, de alimentos ricos en micronutrientes, como el ácido fólico y el zinc y de esta forma contribuir a la prevención primaria de diferentes defectos congénitos de elevada morbi-mortalidad.

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Recibido: 2016-04-18.
Aprobado: 2016-06-09.

Noel Taboada Lugo. Especialista de I y II Grado en Medicina General Integral. Especialista de I y II Grado en Genética Clínica. Máster en Atención Integral al niño. Profesor Auxiliar de Genética Médica de la Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara.
Dirección electrónica: taboada@capiro.vcl.sld.cu

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